Projekt

Die Zunahme entzündlicher Erkrankungen hat den Aspekt neurogener Impulse bei der Entzündungsreaktion, insbesondere der Atemwege und der Haut, wieder neu belebt. Die Leitsymptome der Entzündung wie Schmerz, Rötung und Schwellung lassen keinen Zweifel daran, dass eine Aktivierung des Nervensystems eine notwendige Bedingung für die Entstehung entzündlicher Erkrankungen darstellt. Sowohl die Haut als auch die Schleimhäute (Atemwege, gesamtes Atemwegssystem) besitzen eine dichtes Geflecht sensorischer Nervenfasern die vor allem an der glatten Muskulatur, den drüsigen Elementen, den Gefäßen und den Epithelien angesiedelt sind und die eine Reihe von Neuropeptiden enthalten und freisetzen. Unter normalen Bedingungen erfolgt die Regulation im Wesentlichen über das Nervensystem. Im pathophysiologischen Zustand ist jedoch ein enger Zusammenhang zwischen nervalen Stimuli und immunologischen Reaktionsweisen, ausgelöst durch Zellen wie Makrophagen, T-und B-Lymphozyten, Killerzellen, Neutrophile,  Eosinophile und Mastzellen, anzunehmen. 

Ein Bereich mit großem therapeutischen Potential stellt die periphere Funktion der

Galaninpeptide dar. Für Galanin, GALP und Alarin konnten wir bereits zeigen, dass sie eine starke entzündungshemmende Wirkung in der Haut besitzen und erste experimentelle Hinweise deuten auf regulatorische Funktionen der  Galaninpeptide auf das Immunsystem hin.

Die Auswirkungen der Galaninpeptide auf den Verlauf von Entzündungsparametern und der Plasmaextravasion, bei allergischen, lokalen und systemischen Entzündungen werden an Hand von gut etablierten Tiermodellen untersucht.  

Weiters wird die Wirkung der Peptide auf die einzelnen Komponenten einer ablaufenden Immunreaktion aufgeklärt  und die dafür verantwortlichen Rezeptoren idenifziert. 

In Folge werden je nach klinischer Fragestellung bioaktive stabile Agonisten und Antagonisten der Galaninpeptide auf ihre therapeutische Anwendbarkeit hin getestet.

Themen

Rolle von Galanin Peptiden in akuter und chronischer Entzündung

Arbeiten unsere Arbeitsgruppe zeigten, dass drei Neuropeptide aus der Galanin Familie in der Haut antientzündliche Eigenschaften besitzen. Bei einer akuten Entzündung der Lunge oder im Zuge einer Sepsis kommt es zu einer massiven überschießenden systemischen Entzündungsreaktion, welche für einen letalen Ausgang verantwortlich sein kann. Speziell bei Patienten unter Chemotherapie ist das Immunsystem häufig geschwächt und daher anfälliger für eine schwere Infektionen. Endogene Substanzen, wie zum Beispiel die Neuropeptide der Galaninfamilie könnten an der Steuerung und somit Reduktion dieser überschießenden Entzündungsreaktion beteiligt sein. Es soll untersucht werden ob die Gabe von Galanin Peptiden die Entzündungsreaktion in Tiermodellen mit akuter oder chronischer Entzündung beeinflussen können. 

 

Ödembildung in der Haut wird durch Galanin-like Peptide reduziert

Wirkung von Galanin Peptiden auf verschiedene Immunzellen

Bei der Entzündungsreaktion ist eine Reihe von verschiedenen Immunzellen wie zum Beispiel Neutrophile, Makrophagen und Mastzellen beteiligt. Die Rekrutierung und Aktivierung der Immunzellen wird durch Zytokine und andere biologisch aktive Peptide gesteuert. Die Mechanismen wie Galaninpeptide im Zuge einer Entzündungsreaktion einzelne Immunzelltypen beeinflussen, wird an isolierten Immunzellen und -zelllinien untersucht.

 

Histologische Färbungen von Immunzellen

Identifikation neuer Rezeptoren der Galanin Peptidfamilie

Die Wirkung von Galanin wird über drei verschiedene G-Protein gekoppelte Rezeptoren vermittelt. In vivo und in vitro Daten deuten darauf hin, dass GALP und Alarin eigene, derzeit noch unbekannte Rezeptoren, aktivieren.  Mittels verschiedenster Techniken werden Gewebe und Zellen identifiziert welche möglicherweise spezifische Rezeptoren für Alarin oder GALP aufweisen. Anschließend sollen aus diesen Zellen die Rezeptoren isoliert und charakterisiert werden.

Die Galanin Peptidfamilie mit den bekannten und putativen Rezeptoren

Mechanismen der antifungalen Wirkung von GMAP

Für immunsupprimierten Personen, wie dies bei onkologischen Patienten unter Chemotherapie oder Personen mit HIV Infektion der Fall ist, sind Infektionen mit Bakterien und Pilzen ein immanentes Problem. In den letzten Jahren berichtete die WHO von einem dramatischen Anstieg von Therapie-resistenten Mikroben und warnte vor einem weltweiten Gesundheitsproblem. Es ist daher notwendig, antimikrobielle Substanzen zu entwickeln, die auf ganz neuen Wirkungsmechanismen beruhen.

Unter den Pilzen ist Candida albicans eine häufige Ursache fungaler Infektionen. Wir konnten nun zeigen, dass ein bestimmter Teil des Neuropeptids Galanin als antifungales Peptid in der Haut produziert wird. Dabei hemmt dieses Peptid vor allem die invasive Wachstumsform des Pilzes Candida albicans. Künftige Untersuchungen müssen zeigen, ob dieses Peptid für therapeutische Zwecke und eine Infektionsprophylaxe eingesetzt werden kann. In Zusammenarbeit mit der Firma Procomcure wird nun versucht den Mechanismus der antimikrobiellen Wirkung des Galanin-message-associated-peptide aufzuklären.

 

Hyphales Wachstum von Candida albicans

Publikationen

Van der Kolk N, Madison FN, Mohr M, Eberhard N, Kofler B, Fraley GS. Alarin stimulates food intake in male rats and LH secretion in castrated male rats.

Neuropeptides. 2010;44(4):333-40.


Lang R, Kofler B. The galanin peptide family in inflammation. 

Neuropeptides. 2011;45(1):1-8.


Holub BS, Rauch I, Radner I, Sperl W, Hell M, Kofler B. Effects of galanin message-associated peptide, neuropeptide Y and magainin I against different non-albicans Candida strains.

Int J Antimicrob Agents. 2011;38(1):76-80.


Eberhard N, Mayer C, Santic R, Peco Navio R; Wagner A, Bauer HC, Sperk G, Boehm U, Kofler B. Distribution of Alarin Immunoreactivity in the Mouse Brain.

J Mol Neurosci. 2012;46(1):18-32.

 

Fraley GS, Leathley E, Lundy N, Chheng E, King I, Kofler B. Effects of alarin on food intake, body weight and luteinizing hormone secretion in male mice.

Neuropeptides. 2012;46(2):99-104.


Holub BS, Kloepper JE, Tóth BI, Bíro T, Kofler B, Paus R. The neuropeptide
galanin is a novel inhibitor of human hair growth.

Br J Dermatol. 2012 Feb 13. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10890.x. [Epub ahead of print]